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3D列印是近年來熱門的議題,甚至被譽為可掀起第三波工業革命,雖然時至今日3D列印並未推廣及每個家庭,其熱潮似乎也有消退的跡象,我們可從全球3D列印設備最大的兩間公司Stratasys 及3D Systems 的股價表現一窺端倪。然即便如此,3D列印在生醫領域的應用仍舊如火如荼的發展中,可望帶給生醫產業一番變革。

3D列印並非是嶄新的概念,由Charles W. Hull最早於1986年發明,3D列印在工業的應用已行之有年,慣稱積層製造,應用於快速成型(Rapid Prototyping)。3D列印的技術發展至今已有光固化成形法(Stereolithography, SLA)、熔融沉積成型技術(Fused deposition modeling, FDM)、選擇性雷射燒結(Selective lase sintering, SLS)、選擇性雷射熔化(Selective laser melting, SLM)、噴墨列印(Inkjet printing)與結合生物材料之生物列印(Bioprinting),生物列印可進一步包含Inkject bioprinting、Micorextrusion bioprinting與Laser-assisted bioprinting(註1)。

綜觀現在3D列印在生醫產業的應用可分成三大產業領域,包含醫療照護、醫療器材與製藥,茲簡介如下:

現今3D列印在生醫產業的應用領域

圖1、現今3D列印在生醫產業的應用領域

1.術前輔助模型

手術本身即具備風險,特別是高風險性之手術,如以3D列印在術前將手術涉及部位之模型印製出供醫療團隊規劃與模擬演練,可有助於降低手術風險與提高成功機率。2013年,美國德克薩斯兒童醫院(Texas Chldren’s Hospital)運用3D列印模型精密呈現了連體嬰(Knatalye & Adeline)肋骨及心臟、肺臟、胃和腎臟,以協助進行連體嬰分離手術(註2)。2014年,美國加州大學洛杉磯分校(UCLA)的醫療團隊在為病患Richard Whitaker進行置換心臟瓣膜手術前,經電腦斷層掃瞄後,以3D列印製出該名病患之心臟模型進行手術模擬(註3)。

2.硬植體

體內硬植體可包含有膝關節、骨釘、骨板、脊椎關節、顱骨等,體外硬植體可包含有牙植體如牙根、牙冠等。荷蘭一名女性患者罹患顱骨異常增厚之罕見疾病,從正常1.5公分增加至5公分,進而增加其顱內壓力造成行動與視覺能力之傷害。2014年荷蘭烏得勒支大學(University of Utrecht)醫學中心運用3D列印,製造出大面積顱骨,進行顱骨移植來治療該名病患(註4)。

3.軟植體

體內軟植體主要為植入體內替換失能之組織或器官,體外軟植體則包含有皮膚與眼角膜等。在2012年,美國密西根大學安娜堡分校(University of Michigan)的研究人員利用3D列印開發出客製化的氣管植入物挽救了三位患有氣管支氣管軟化症(Tracheobronchomalacia, TBM)小男嬰的生命(註5)。另多倫多大學(University of Toronto)團隊運用微流體匣片技術改善生物列印,可精確控制皮層厚度、立體結構與細胞組成,印製出具有組織階層式架構的人工皮膚(註6)。

4.輔具

輔具可協助人們部分恢復所喪失之正常功能。在美國麻省哈德森高中(Hudson High School)任教的老師Ryan Dailey,帶著他的學生,利用3D列印製作具抓握功能之義肢手,協助一位失去手的女孩能夠打壘球(註7)。

5.醫療器材開發的打樣品

開發醫療器材的環節之一為製作出打樣品以供測試,然傳統上常需尋找多間不同工序的廠商協力製造,透過3D列印快速製出樣品,除利於少量製造外,亦可免除找協力廠商之困擾與省下多道工序所需轉換廠商與機台的時間。

6.試驗用材料&軟植體

藥品的開發需體外試驗(In vitro study)之結果以規劃體內試驗策略與預測結果,過往組織工程不易產出可供商業化大量試驗之材料,對於製造出生物細胞組成之器官也未見有效之方法,導入3D列印技術開啟實現人造立體組織與器官之契機。Organono為全世界第一間生物列印商業化的公司,該公司開發3D列印出立體肝臟組織供藥品開發試驗之用,該人造肝臟組織之包含有肝臟細胞(Hepatocytes)、星狀細胞(Stellate cells)和內皮細胞(Endothelial cells),可形成六角形蜂巢狀結構,存活長達42天並具備製造肝臟相關蛋白質之能力。L’Oreal 公司,為一間保養品大廠,該公司與Organovo合作,嘗試開發3D列印的皮膚,用以試驗人類皮膚對產品成份的反應,目標可在短時間內製出更多樣性的皮膚,讓產品的試驗的廣度與效率可以提升(註8)。另費城德雷塞爾大學(Drexel University)工程學院的研發團隊,以 3D 列印技術印製出立體癌細胞腫瘤(10mm*10mm*2mm),經再培養5天後可長成球體狀腫瘤組織,與一般培養皿培養的單層腫瘤組織相比,立體腫瘤組織之細胞有更高的增生速率、更多的MMP(Matrix metalloproteinases)蛋白質表現量與對化療藥物更高的抗藥性(註9)。

7.藥品劑型與製造

Aprecia Pharmaceuticals公司運用3D列印技術(ZipDose)製造Spritam(levetiracetam)藥物,甫被FDA核准用來治療成人之局部型癲癇(Partial onset seizures)、肌攣性癲癇(Myoclonic seizures )、大範圍強直-陣攣性癲癇(Primary generalized tonic-clonic seizures)與小兒癲癇(Epilepsy)。Spritam的特點為在少量水中僅需4秒即可快速溶解,會有助於吞嚥困難之病人藥物的服用。除此之外,3D列印技術在藥品製造的運用,另一特點為可提供客製化的劑量予以病患,亦可為一種個人化醫療的實踐。

8.藥品活性成份最適化開發

當確定藥物活性分子後,最適化藥物開發會考量的點之一即為藥物溶解度,這性質會影響藥物的生體可利用率(Bioavailability),而控制藥物溶解度的主要因素之一為其結晶性(註10)。在倫敦大學學院(University College London School) 與史崔克萊大學(University of Strathclyde)合作的團隊,採用3D列印的方式,將藥物溶液列印在基質上,例如acetate,在其上觀察結晶的生長,可助於快速且大量的進行藥物結晶性之篩選(註11)。

3D列印原所具備的本質,包含有客製化、結構設計自由度高、小量生產成本低與快速成形之特性,再加以3D列印作為一種新應用在生醫領域之技術可產出如此廣泛的應用性,其有潛力會造成生醫產業廣泛且深遠的影響。舉例來講,客製化與結構設計自由度高,可依照每位病患的需求打造適合之醫療器材,利於個人化醫療的實現;而小量生產成本低與快速成形則有助於加速醫療器材產品的開發效率;又如3D列印在軟植體上的應用,為等待器官移植的病患開啟希望的曙光。綜觀來說,3D列印可對生醫產業不僅帶來醫療照護標準的變革,亦可望達到節省開發成本與降低醫療支出之效益(圖2)。

3D列印對生醫產業之影響

圖2、3D列印對生醫產業之影響

雖然3D列印為生醫產業產品帶來新的製造方式,然而畢竟非每種生醫產品都有客製化的需求,3D列印面對大量標準化傳統製造方式,時間與成本的比拼下仍力有未逮,預期不會取代現有醫療器材的供應鏈與現有大量製造之方法。此外3D列印技術的導入,也帶來某種程度法規上的不確定性,為因應新技術趨勢,FDA有在進行3D列印醫療產品指引的草擬;然而對於FDA而言,3D列印並非前所未見的新奇事物,而是一種新的製造方式,因此在醫療產品的審查上並不會影響FDA的審查標準與看法,事實上FDA已通過至少85款3D列印之醫療器材,包含脊椎支架、牙材與助聽器等(註12,13,14),及1款藥品。

3D列印在生醫產業的應用是否還存在更多可能性? 這是肯定的,如利用超音波掃描懷孕腹中寶寶所得的影像數據經3D列印出來給予懷孕婦人驚喜(註15),亦為在醫療照護的應用之一。在未來,3D列印還可為生醫產業帶出什麼驚喜與發展,值得持續關注。

(註1)3D bioprinting of tissues and organs, Sean & Anthony
(註2)http://3dprint.com/46627/3d-print-model-conjoined-twins/ (最後瀏覽時間2015/08/15)
(註3)http://newsroom.ucla.edu/releases/ucla-doctors-use-3-d-printed-model-to-guide-tricky-heart-valve-replacement (最後瀏覽時間2015/08/15)
(註4)http://www.tctmagazine.com/3D-printing-news/3d-printed-skull-for-young-dutch-woman/ (最後瀏覽時間2015/08/15)
(註5)http://www.medgadget.com/2015/05/flexible-printed-throat-implants-save-three-infants.html (最後瀏覽時間2015/08/15)
(註6)http://www.jamesdysonaward.org/projects/printalive-bioprinter/ (最後瀏覽時間2015/08/15)
(註7)http://3dprint.com/56298/baseball-bat-swinging-hand(最後瀏覽時間2015/08/15)
(註8)http://www.wired.com/2015/05/inside-loreals-plan-3-d-print-human-skin(最後瀏覽時間2015/08/15)
(註9)Three-dimensional printing of Hela cells for cervical tumor model in vitro, Zhao et al.
(註10)小分子新藥研發:探討活性藥物成分(API)溶解度和生體可利用率之關係,葉燈光
(註11)http://www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/news/printing-medicines-a-new-era-of-dispensing-and-drug-formulation/11122986.article (最後瀏覽時間2015/08/15)
(註12)http://www.mddionline.com/article/fdas-view-3-d-printing-medical-devices (最後瀏覽時間2015/08/15)
(註13)http://www.pharmamedtechinsights.com/2015/03/3-d-printing-guidance-only-a-b-list-priority-for-fda/ (最後瀏覽時間2015/08/15)
(註14)http://www.raps.org/regulatory-focus/news/2014/05/19000/FDA-3D-Printing-Guidance-and-Meeting/ (最後瀏覽時間2015/08/15)
(註15)https://www.youtube.com/watch?v=KD0AC43fc_4 (最後瀏覽時間2015/08/15)

文章來源:宇智顧問股份有限公司


作者簡介

劉適寧

現任職於產業研究機構。在生技產業有歷練第一線的業務與行銷的活動,主要專業經歷在智財事務所與商業顧問公司,專長在生技醫療產業的產業研究、市場分析、技術/投資評估與專利分析,為客戶掌握產業脈動,挖掘市場商機,進而建立新商業模式與新事業發展。