阿茲海默症的藥物，在臨床前研究，要怎麼進行實驗?
阿茲海默症研究
阿茲海默症是漸進性的神經退化疾病，65歲以上人口，每十位就有一位受到阿茲海默症影響，而隨著年紀增長，這個比例也增加。而在病理上，阿茲海默症是人類腦中濤蛋白(tau proteins)和類澱粉蛋白(amyloid)的錯誤疊加，在腦中擴散，造成發炎和細胞死亡。而濤蛋白常見在腦中的神經元和中樞神經系統，也不是每一個地方都有。因此，科學家認為，患者從腦中開始有不正常蛋白疊加，到出現認知退化的行為，是一個慢慢發展的過程，可能已經歷時幾十年的時間。如果能知道這段時間內，腦中到底產生什麼變化，就有機會可以避免或治療阿茲海默症狀。要做這種研究，一個合適的動物模型就非常必要。而現今的阿茲海默症的動物模型，多為轉基因的小鼠模型，用來表現人類的濤蛋白或類澱粉蛋白，現今已有超過四百項的臨床研究，是建基在這樣的小鼠動物模型的研究成果上，但確少見新藥成功上市，也影響到藥廠投資研究阿茲海默症藥物的計畫。
所以，是因為小鼠模型不夠合適嗎?阿茲海默症的小鼠動物模型，和人類的阿茲海默症之間，差異在哪裡?
獼猴動物模型
人類和猴子在腦中都有兩種形式的濤蛋白，但鼠類只有一種濤蛋白。小鼠也缺乏某些新皮質(necortex)區域，像是前額葉皮質區(prefrontal cortex)，而這個區域正是阿茲海默症受影響的區域。獼猴腦中有前額葉皮質區，這個區域在獼猴和人腦都負責重要的認知功能。因此，科學家認為獼猴較小鼠更合適用來做阿茲海默症的動物模型，提供臨床前藥物研究使用。
選擇以獼猴做為動物模型，那麼要如何讓獼猴得到阿茲海默症?科學家創建一種人類濤蛋白突變基因，能導致蛋白錯疊，將這種基因包覆在病毒顆粒，注射到獼猴的內嗅皮質(entorhinal cortex) ，也是阿茲海默症攻擊的區域之一。注射後三個月內，科學家觀察到錯疊的人類突變基因引發的濤蛋白和獼猴自己的濤蛋白，擴散到腦的其他區域。在此之前，同一個研究團隊，藉由注射有缺陷的類澱粉蛋白，也成功讓類澱粉蛋白擴散到獼猴的腦中，用來代表非常早期的阿茲海默疾病，而這個濤蛋白錯疊的動物模型，則可以用來表現發展到中期的阿茲海默症。
以上，這個動物模型由美國三個學校的研究團隊，歷時四年共同開發。下一步，就是要驗證這些腦中蛋白經過操弄的獼猴他們的行為和人類得到阿茲海默症的行為是否相當。如果得到驗證，那麼這樣的動物模型就有機會用來做阿茲海默症的藥物研究。
in-vivo Model
看完這個動物模型的建立，有沒有更了解生物醫學的動物模型是什麼?生醫人網摘在『Model這個字，你想到什麼?』這篇也是了生物醫學實驗的各種Model，動物模型正是in-vivo Model。如果你有興趣，歡迎閱讀這篇『Model這個字，你想到什麼?』，每一種模型的建立，都不是簡單的事!除了開發技術上的困難，這些動物的犧牲，對人類的生物醫學研究有非常大的貢獻。
文章參考：UCDavis, Alzheimer’s & Dementia
圖片來源：攝影師：Andre Mouton，連結：Pexels
