清除小鼠腦細胞的垃圾，可以恢復小鼠記憶。然而，在小鼠動物模型中獲得驗證而成立的機制，在人類身上，不見得有同樣的成效。科學家知道，對於阿茲海默症的研究，更需要注意這點。如果您對阿茲海默症的病理還不了解，可以參考生醫人網摘的文章『阿茲海默症的獼猴動物模型』。
時至今日，阿茲海默症確診後，治療著重在延緩患者的退化，能完全治癒的機會小，患者和家屬都渴望有突破性的治療方法出現，能逆轉這種疾病。埃爾伯特愛因斯坦醫學院 (Albert Einstein College of Medicine)，Dr. Cuervo帶領的研究團隊，近日發表一篇研究，研發出能『復甦細胞清潔機制』的藥物，這個清潔的機制可以藉由消化和回收的方式，去除腦內我們不想要它存在的蛋白，有很大的機會能夠『逆轉』阿茲海默症的病徵。怎麼說呢?
腦內蛋白和阿茲海默症
1990年代，Dr. Cuervo發現有細胞清潔程序的存在，稱作伴護蛋白調控的自噬作用(chaperone-mediated autophagy,CMA)。隨之有數百篇圍繞這個主題的研究發表。CMA隨著我們年紀增長而退化，導致不想要的蛋白在腦內聚集成不能溶解的叢體，這種現象增多，破壞腦細胞。而阿茲海默症和其它的神經退化疾病，都有個特徵，就是毒性蛋白堆積在患者腦內。所以CMA和阿茲海默症是否有著什麼樣的關係呢? Dr. Cuervo的研究團隊在Cell期刊發表的文章，正是接露CMA和阿茲海默症間的動態相互作用，證實失去腦內神經元的CMA，將導致阿茲海默症，反之亦然。這個發現不僅是找到一個病理運作機制，也能提供開發藥物的方向。如果能夠開發藥物來控制腦內細胞CMA的能力，是否就有機會能『逆轉』像阿茲海默症這類的神經退化疾病呢?
科學研究中的假設
科學研究，一定要先確認假設的機制，才能建基在這個機制的基礎上，開發藥物。
首先，確認是否CMA受損會導致阿茲海默症。科學家以基因改造的方式，讓小鼠的腦神經元產生CMA缺陷。只要一種形式的腦細胞缺乏CMA，就足夠導致小鼠失去近程記憶(short-memory)、走路失能，也同時出現其它阿茲海默症小鼠會表現的現象。此外，缺乏CMA也徹底破壞蛋白內穩態 ，也就是細胞調節蛋白的能力。隨之，正常可溶解的蛋白會轉成不溶解蛋白，這些蛋白聚集成為毒性聚集的危險性也就增加。
反之，科學家也懷疑說，早期的阿茲海默症是否也會破壞CMA。於是就起手研究小鼠阿茲海默模型-，也就是在腦神經元會產生有缺陷的tau蛋白的小鼠，因為過去的證據指出，不正常的複製tau蛋白聚集會形成神經纖維糾結，導致阿茲海默症。研究團隊專注研究海馬體的神經元內的CMA活動。結果發現，相較控制組的小鼠，阿茲海默症小鼠的CMA活動有明顯的減少。
小鼠研究延伸到人類
以上，科學家的假設都在小鼠身上證實了。那麼在人體上呢?
在人的身上，罹患阿茲海默症，是否也會阻斷CMA?要回答這個問題，科學家比較死亡後的阿茲海默患者和健康者的腦神經元，檢視其單一細胞的RNA序列，發現在早期的阿茲海默和後期的阿茲海默患者間，CMA的活動確實有差異，嚴重的阿茲海默症患者，確實有較嚴重的抑制CMA活動的情況。在人體身上，也某種程度驗證了CMA和阿茲海默症的關係。
一般而言，人類在70~80歲，腦內CMA的活動力約下降30%，大多數的人腦可以自行對這樣的退化做補償。
然而，若此時有神經退化疾病，正常蛋白製造的效能被嚴重的破壞，會大幅加速退化。
開發藥物
哇!以上這個發現，激發進一步開發藥物的想法。CMA可以消化有缺陷的tau和其它蛋白，但是阿茲海默症的缺陷蛋白或者其他神經退化疾病整體壓倒CMA，讓他不能正常運作。於是乎如何讓CMA的效能再起，是一個研究方向啊! 這篇研究中提到新開發的藥物，CA，藉由促進CMA的一個單元，來復甦CMA的功能。CA在兩種不同的阿茲海默小鼠模型進行測試。兩種模型都顯示，如果給小鼠口服CA四到六個月，能改善記憶、憂鬱和煩躁，讓這些小鼠能夠和正常的小鼠相近。而在走路的能力受損的小鼠那一組，走路能力也有明顯改善。腦中TAU蛋白的聚集，也有明顯的減少喔!
這篇研究個整體感覺非常好，基礎紮實，研究方向確定，又能開發成為藥物，有很大的機會，幫助到臨床上越來越多的阿茲海默症。你對這篇研究有沒有什麼想法呢?
