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阿茲海默症能藉藥物逆轉嗎?來看這個實驗中的藥物怎麼做

清除小鼠腦細胞的垃圾,可以恢復小鼠記憶。然而,在小鼠動物模型中獲得驗證而成立的機制,在人類身上,不見得有同樣的成效。科學家知道,對於阿茲海默症的研究,更需要注意這點。如果您對阿茲海默症的病理還不了解,可以參考生醫人網摘的文章『阿茲海默症的獼猴動物模型』。

時至今日,阿茲海默症確診後,治療著重在延緩患者的退化,能完全治癒的機會小,患者和家屬都渴望有突破性的治療方法出現,能逆轉這種疾病。埃爾伯特愛因斯坦醫學院 (Albert Einstein College of Medicine),Dr. Cuervo帶領的研究團隊,近日發表一篇研究,研發出能『復甦細胞清潔機制』的藥物,這個清潔的機制可以藉由消化和回收的方式,去除腦內我們不想要它存在的蛋白,有很大的機會能夠『逆轉』阿茲海默症的病徵。怎麼說呢?

腦內蛋白和阿茲海默症

1990年代,Dr. Cuervo發現有細胞清潔程序的存在,稱作伴護蛋白調控的自噬作用(chaperone-mediated autophagy,CMA)。隨之有數百篇圍繞這個主題的研究發表。CMA隨著我們年紀增長而退化,導致不想要的蛋白在腦內聚集成不能溶解的叢體,這種現象增多,破壞腦細胞。而阿茲海默症和其它的神經退化疾病,都有個特徵,就是毒性蛋白堆積在患者腦內。所以CMA和阿茲海默症是否有著什麼樣的關係呢? Dr. Cuervo的研究團隊在Cell期刊發表的文章,正是接露CMA和阿茲海默症間的動態相互作用,證實失去腦內神經元的CMA,將導致阿茲海默症,反之亦然。這個發現不僅是找到一個病理運作機制,也能提供開發藥物的方向。如果能夠開發藥物來控制腦內細胞CMA的能力,是否就有機會能『逆轉』像阿茲海默症這類的神經退化疾病呢?

科學研究中的假設

科學研究,一定要先確認假設的機制,才能建基在這個機制的基礎上,開發藥物。

首先,確認是否CMA受損會導致阿茲海默症。科學家以基因改造的方式,讓小鼠的腦神經元產生CMA缺陷。只要一種形式的腦細胞缺乏CMA,就足夠導致小鼠失去近程記憶(short-memory)、走路失能,也同時出現其它阿茲海默症小鼠會表現的現象。此外,缺乏CMA也徹底破壞蛋白內穩態 ,也就是細胞調節蛋白的能力。隨之,正常可溶解的蛋白會轉成不溶解蛋白,這些蛋白聚集成為毒性聚集的危險性也就增加。

反之,科學家也懷疑說,早期的阿茲海默症是否也會破壞CMA。於是就起手研究小鼠阿茲海默模型-,也就是在腦神經元會產生有缺陷的tau蛋白的小鼠,因為過去的證據指出,不正常的複製tau蛋白聚集會形成神經纖維糾結,導致阿茲海默症。研究團隊專注研究海馬體的神經元內的CMA活動。結果發現,相較控制組的小鼠,阿茲海默症小鼠的CMA活動有明顯的減少。

小鼠研究延伸到人類

以上,科學家的假設都在小鼠身上證實了。那麼在人體上呢?

在人的身上,罹患阿茲海默症,是否也會阻斷CMA?要回答這個問題,科學家比較死亡後的阿茲海默患者和健康者的腦神經元,檢視其單一細胞的RNA序列,發現在早期的阿茲海默和後期的阿茲海默患者間,CMA的活動確實有差異,嚴重的阿茲海默症患者,確實有較嚴重的抑制CMA活動的情況。在人體身上,也某種程度驗證了CMA和阿茲海默症的關係。

一般而言,人類在70~80歲,腦內CMA的活動力約下降30%,大多數的人腦可以自行對這樣的退化做補償。

然而,若此時有神經退化疾病,正常蛋白製造的效能被嚴重的破壞,會大幅加速退化。

開發藥物

哇!以上這個發現,激發進一步開發藥物的想法。CMA可以消化有缺陷的tau和其它蛋白,但是阿茲海默症的缺陷蛋白或者其他神經退化疾病整體壓倒CMA,讓他不能正常運作。於是乎如何讓CMA的效能再起,是一個研究方向啊! 這篇研究中提到新開發的藥物,CA,藉由促進CMA的一個單元,來復甦CMA的功能。CA在兩種不同的阿茲海默小鼠模型進行測試。兩種模型都顯示,如果給小鼠口服CA四到六個月,能改善記憶、憂鬱和煩躁,讓這些小鼠能夠和正常的小鼠相近。而在走路的能力受損的小鼠那一組,走路能力也有明顯改善。腦中TAU蛋白的聚集,也有明顯的減少喔!

這篇研究個整體感覺非常好,基礎紮實,研究方向確定,又能開發成為藥物,有很大的機會,幫助到臨床上越來越多的阿茲海默症。你對這篇研究有沒有什麼想法呢?

文章參考: ALBERT EINSTEIN College of Medicine

【作者簡介】 BioMeder

生醫人網摘的編輯。熱愛創新和用腦袋的事物,堅持文章要有邏輯,藉由報導、解析生醫領域的創新和應用來傳播知識。

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