藥品生命週期管理策略 ─ 淺談適應症擴張

藥品專利屆期後通常會因學名藥競爭而導致銷售額與利潤大幅下降，故製藥公司多有賴於適當的產品生命週期管理策略以便將其藥品的銷售額提高與減緩專利屆期後銷售額的下降，並藉此極大化藥品的投資報酬率。此外當原有藥物的專利屆期而導致營收下滑，且製藥公司的產品組合中缺少創新藥品來彌補營收時，製藥公司為了短/中期的營運更會增加對於產品生命週期管理策略的依賴。藥品的生命週期管理策略包含適應症擴張、新劑型、推出二代藥品、處方藥轉換OTC藥品、推出自有學名藥和授權(divestiture)等，其中，適應症擴張是報酬率最高的策略之一。

適應症擴張意指將一個藥品的用途擴張超過其原先的用途，一般而言，適應症擴張是為了延伸藥品的用途到新病患族群以獲得新營收來源。如果某特定藥品其作用標的參與在多個疾病的致病機轉或疾病進程(disease progression)中，該藥品會較適合開發多重適應症用途，例如血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)可促使血管新生(angiogenesis、vasculogenesis)，故以VEGF為標的可達抑制血管新生進而壓抑腫瘤生長的效果，以Bevacizumab為例，在2004年其經FDA核准用於轉移性大腸癌的治療，後續其適應症陸續擴及非小細胞肺癌、轉移性腎細胞癌、多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma)與子宮頸癌(註1)；抑或是藉由藥品可作用在人體內多個標的而延伸出新的適應症，如Thalidomide藉由抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)來治療痲瘋結節性紅斑(erythema nodesum leprosum)，而其抑制鹼性纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor)與VEGF所誘發血管新生的作用使其被應用來治療許多癌症(註2)(註3)。在2004年的前五十大銷售額藥品，有84%的藥品已有一個以上的適應症，另額外6%的藥品在當時正投入新適應症的開發(註4)，顯見適應症擴張已成為國際大藥廠廣泛用來提高銷售額的重要策略之一。

常見的適應症擴張策略可再細分數種類型：

(1)藥品用途相同，僅延伸至該疾病不同的進程階段、不同亞種與轉換為第一線藥物

例如：芳香環酶抑制劑(aromatase inhibitor)Arimidex，原先治療症狀為經Tamoxifen治療無效之賀爾蒙接收器陽性乳癌(estrogen receptor+ breast cancer)，在2004年獲准轉為賀爾蒙接收器陽性乳癌的第一線藥品(註5)。

(2)將藥品原適應症之對象延伸至不同年齡層，例如嬰幼兒與青少年

例如：腫瘤壞死因子拮抗劑(TNF blocker)Adalimumab，其適應症克隆氏症(Chron’s disease, CD)在2014年3月獲美國FDA通過可治療兒童CD(註6)。

(3)將藥品用途擴張到相關適應症

例如：在今年美國FDA甫通過酚基乙氨酸激酶抑制劑(bruton tyrosine kinase inhibitor)Ibrutinib對被套細胞淋巴癌(mantle cell lymphoma, MCL)的適應症擴張到至少經過一次治療之慢性淋巴白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)與第17號染色體缺損CLL(註7)。

(4)擴張至全新適應症

例如：第5型磷酸二脂酶抑制劑(PDE5 inhibitors)的 Sildenafil，其原以品牌名Viagra治療勃起功能障礙(erectile dysfunction)聞名，在2005年Pfizer成功將其適應症擴張到肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension)，並以品牌名Revatio進行行銷(註8)。

上述這些不同的適應症擴張類型會對應到不同目標客群與利害關係人(表1)，進一步反應出市場潛力的大小與上市後所需投注行銷資源規模的差異，意即雖然將用途擴張至完全不同的適應症可能具有的市場潛力最大，然而面對不同的利害關係人與使用者，可能要付出的行銷費用較高。

透過增加新病患族群來提升整體銷售額為適應症擴張最主要的效益；一般而言，增加全新的適應症對於銷售額會有最顯著的效益。另外因癌症、抗感染、中樞神經系統領域之疾病因為疾病作用機制的特性，使得相關藥物得以開發新適應症的可能性較高。此外適應症擴張對於製藥公司而言，也有助於延遲學名藥的競爭，其原因有二，第一為各國法規主管機關所提供資料專屬權(data exclusivity)的保障，如美國給予新適應症的保護為3年、歐盟為1年、日本為4年(註9)；第二為可藉由將新用途予以額外專利保護，透過專利排他權來部分延續其市場利益。然而，需注意的是，藉由新用途專利保護可能會面對的問題為藥品標示外使用(off-label use)，學名藥廠可藉由不標示出其學名藥品具有與原廠藥相同的新適應症用途而規避專利的排他權，並因臨床對該新適應症有實質的處方行為而侵蝕原廠藥的市場利益，此時，原廠藥廠可透過結合新劑量、新劑型或新給藥途徑的策略來因應。

雖然在面對學名藥的競爭壓力下，適應症擴張是重要的因應策略之一，然這仍屬於較為被動的策略；若要主動出擊，多樣化的藥物開發策略如在藥物開發早期即把適應症擴張的發展納入考量，將可助於將藥品的經濟效益發揮到極致。一般而言，相較於新劑型與第二代藥品開發，新適應症是在既有藥物已確定的藥物分子與其安全性、毒理、藥理、製造方法、劑型與施用途徑下進行開發，故相比下，公司可能需具備較強臨床試驗規劃能力，其開發成本亦較低，尤其在現今製藥產業環境較不易創造出重磅藥產品的情形下，適應症擴張不失為較低成本與較快速的策略。

台灣新藥開發截至2014年3月合計在全球進入臨床試驗第三期已有26件，在第二期的有51件(註11)，顯示出多款開發中新藥的發展進程已達可思考佈局多重適應症的階段；在台灣的新藥開發將在數年之內會邁入新里程碑的同時，藥品產品生命週期管理會成為台灣新藥開發公司要面對的重要課題，而適應症擴張將是有價值的方向之一。不論是要將藥品授權或是自行行銷，藥品用途的擴張可有效增加藥品價值，但是如果要自行行銷，後續市場端的操作方式(如決定品牌名稱、定價與行銷訴求異同及行銷團隊建構等)將會需要進一步籌劃。

(註1)RxList avastin (最後瀏覽日期2014/11/20)
(註2)Thalidomide Capsule (最後瀏覽日期2014/11/20)
(註3)賽得膠囊 (最後瀏覽日期2014/11/20)
(註4)Product-related research：how research con contribute to successful life-cycle management, Peter & Karl
(註5)Arimidex better than tamoxifen for adjuvant breast cancer treatment (最後瀏覽日期 2014/11/20)
(註6)FDA approves humira(adalimumab) for the treatment of pediatric patients with Crohn’s disease (最後瀏覽日期 2014/11/20)
(註7)Ibrutinib in CLL: Indication Expanded, Benefit Confirmed, Zosia Chustecka (最後瀏覽日期2014/11/20)
(註8)Product-related research：how research con contribute to successful life-cycle management, Peter & Karl
(註9)藥品新適應症資料專屬權適法性之探討，鄭慧文等
(註10)Building global biobrands- taking biotechnology to market, Francoise & Philip
(註11)2014年製藥產業年鑑，生物技術開發中心產業資訊組

其他
(註12)Drug@FDA- FDA approved drug products (最後瀏覽日期2014/11/20)

文章來源：宇智顧問股份有限公司